Nos últimos anos, pesquisadores de câncer comemoraram a chegada da terapia com células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T), que entregou resultados promissores, transformando a luta contra várias formas de câncer. O processo envolve a modificação das células T dos pacientes para atacar as células cancerosas, resultando em taxas de sucesso notáveis para formas de câncer anteriormente intratáveis.
Diversas terapias com células CAR-T estão aprovadas para uso em diversos países e várias outras estão em desenvolvimento. No entanto, essas terapias trazem efeitos colaterais graves e potencialmente letais, chamados de Síndrome da Tempestade de Citocinas (STC) e neurotoxicidade. Esses inconvenientes se manifestam como uma variedade de sintomas, desde febre alta e vômitos até falência de múltiplos órgãos e morte do paciente, representando desafios significativos para uma aplicação clínica mais ampla.
Agora, uma equipe de pesquisa liderada por Michael Mitchell, professor associado na Escola de Engenharia e Ciências Aplicadas da Universidade da Pensilvânia, encontrou uma solução que poderia ajudar as terapias CAR-T a atingir seu pleno potencial, minimizando os efeitos colaterais graves. Suas descobertas são publicadas na revista Nature Materials.
“Lidar com a STC e a neurotoxicidade sem comprometer a eficácia terapêutica das células CAR-T tem sido um desafio complexo”, diz Michael.
Ele explica que interações indesejadas entre as células CAR-T e células do sistema imunológico chamadas macrófagos impulsionam a hiperativação dos macrófagos, que por sua vez resultam na liberação de citocinas tóxicas que levam à STC e neurotoxicidade.
“Controlar as interações entre as CAR-T e os macrófagos in vivo é difícil”, diz Michael. “Portanto, nosso estudo introduz uma estratégia baseada em engenharia de materiais que envolve a incorporação de uma molécula de açúcar na superfície das células CAR-T. Esses açúcares são então usados como uma alça reativa para criar um revestimento de biomaterial ao redor dessas células diretamente no corpo, que age como uma ‘armadura’, impedindo interações perigosas com os macrófagos”.
O primeiro autor Ningqiang Gong, pesquisador de pós-doutorado no Laboratório Michael, elabora sobre a técnica. “Anexamos essa molécula de açúcar às células CAR-T usando rotulagem metabólica. Essa modificação permite que as células CAR-T ataquem as células cancerosas sem qualquer impedimento”.
“Quando os sintomas de STC começam a se manifestar, introduzimos outra molécula, o polietileno glicol (PEG), para criar a armadura, que efetivamente bloqueia interações perigosas entre essas células T modificadas, macrófagos e as próprias células do tumor”, diz Ningqiang.
Com o tempo, pequenos antígenos do tumor ainda podem alcançar o que os pesquisadores chamam de células CAR-T “PEGiladas”, ativando-as lentamente e expandindo-as sem desencadear os efeitos colaterais graves associados à ativação e expansão rápidas. À medida que as células CAR-T se expandem lentamente, a densidade superficial de PEG se dilui gradualmente, restaurando progressivamente sua capacidade de interagir com outras células.
A equipe diz que sua abordagem oferece mais do que apenas uma rede de segurança para os pacientes; ela também abre uma nova “janela terapêutica” para o tratamento. Isso é possível devido às diferenças de tamanho entre as células tumorais, células CAR-T e macrófagos. Ningqiang explica que as células tumorais e as células CAR-T são tipicamente quatro ou mais vezes menores em comparação com os macrófagos, e à medida que a densidade superficial de PEG nas células CAR-T começa a se diluir, as interações entre as células CAR-T e as células tumorais são restauradas antes das interações com os macrófagos.
Essa restauração, diz Michael, permite que as células CAR-T ataquem e matem as células cancerosas sem causar hiperativação dos macrófagos, minimizando assim o risco de sintomas perigosos de STC e efeitos neurotóxicos. “Ao incorporar o PEG, conseguimos com sucesso modular as interações entre as células CAR-T e os macrófagos. Isso permite uma terapia que é ao mesmo tempo mais segura e eficaz”, diz Michael.
Além disso, a equipe está examinando o potencial da PEGilação in situ para ser aplicada a outros tipos de imunoterapias celulares e até mesmo aplicações mais amplas. “As implicações podem ser abrangentes”, diz Michael. “Estamos considerando uma abordagem potencialmente universal para tornar as terapias celulares mais seguras para todos os pacientes”.
Referências
Ningqiang Gong, Xuexiang Han, Lulu Xue, Rakan El-Mayta, Ann E. Metzloff, Margaret M. Billingsley, Alex G. Hamilton, Michael J. Mitchell. In situ PEGylation of CAR T cells alleviates cytokine release syndrome and neurotoxicity. Nature Materials, 2023; DOI: 10.1038/s41563-023-01646-6
