O Quality by Design (QbD) é uma abordagem sistemática para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos que começa com a determinação dos objetivos, promove maior compreensão do produto e do processo de fabricação, tendo como base a ciência e a gestão de riscos da qualidade.
Os princípios da abordagem QbD aplicados ao desenvolvimento de métodos analíticos são denominados Analytical Quality by Design (AQbD). O objetivo principal do desenvolvimento de métodos analíticos é fornecer um método otimizado, pronto para ser validado e que atenda ao propósito para o qual foi criado.
A abordagem do Desenho Experimental (DE) é utilizada durante o desenvolvimento de métodos analíticos para projetar três tipos de estudos – otimização, robustez e reprodutibilidade – cada um fornecendo informações únicas que são importantes para o desenvolvimento do método e, em última instância, para o desempenho do método. Essa abordagem não se limita a uma modalidade específica e pode ser usada para desenvolver uma variedade de métodos.
Analytical Quality by Design
A metodologia AQbD é muito adequada para garantir o desenvolvimento de métodos analíticos de alta qualidade no menor tempo possível, utilizando os recursos mínimos necessários. Um protocolo preliminar é estabelecido e uma análise de risco é realizada para identificar as principais variáveis de risco no método. As variáveis são então agrupadas nas seguintes categorias:
• Experimental: onde variáveis como temperatura da coluna são estudadas para otimizações do método e/ou estudos de robustez por DE;
• Controle: onde variáveis como o tipo de instrumentação são fixos;
• Interferente: onde variáveis como diferentes lotes de reagentes críticos são testados em estudos de reprodutibilidade por DE.
Otimização, Robustez e Reprodutibilidade
Os três tipos de estudos aplicados ao desenvolvimento de métodos analíticos têm objetivos diferentes e podem ser configurados usando designs fatoriais completos ou designs fatoriais fracionados.
Otimização do Método
O objetivo da otimização do método é identificar os parâmetros analíticos críticos do método (geralmente variáveis contínuas), estabelecer pontos de ajuste ou especificações para esses parâmetros, determinar as faixas de operação necessárias para alcançar um desempenho aceitável e reduzir o viés enquanto aumenta a precisão.
A melhor maneira de alcançar esses objetivos é por meio da metodologia DE. Isso inclui a realização de experimentos multifatoriais (com múltiplos parâmetros de teste) para otimizar o método e obter resultados com boa precisão e exatidão. Supõe-se que os pontos de ajuste precisem ser estabelecidos como parte do estudo. Nesta etapa, também valeria a pena considerar a economia dos parâmetros de teste, pois os aprendizados do DE podem ajudar a reduzir os custos associados à utilização do método analítico.
Robustez
O objetivo de um estudo de robustez é compreender o impacto da variação dos parâmetros de teste no desempenho do método analítico.
Pressupõe-se com este tipo de estudo que as especificações dos parâmetros críticos de teste já foram estabelecidos. É interessante descobrir quão robusto o método é em relação à variação em torno desses pontos de ajuste, que geralmente são variáveis contínuas.
Um DE fatorial para robustez contendo menos de quatro parâmetros já seria suficiente, enquanto que um design fatorial fracionário ou Plackett-Burman seria recomendado quando quatro ou mais parâmetros de teste precisam ser estudados. Deve-se dar atenção cuidadosa às faixas utilizadas no experimento, pois o objetivo é entender a robustez, não a otimização.
Reprodutibilidade
O objetivo de um estudo de reprodutibilidade é avaliar a variação não controlada, comum nas variáveis discretas, como diferentes analistas, laboratórios, equipamentos, lotes de reagentes e dias diferentes.
Os estudos de robustez são usados para compreender a magnitude da variação devido a fatores interferentes. Este tipo de estudo geralmente se concentra em estimar a magnitude da variação para cada fonte, ao contrário dos experimentos de DE que exploram otimização e robustez, onde médias e efeitos dos fatores são de interesse primário.
Os fatores em estudo são frequentemente referidos na literatura estatística como “fatores aleatórios”. Isso sugere que os níveis escolhidos para serem estudados devem representar uma população maior. Por exemplo, três analistas envolvidos em um estudo de reprodutibilidade devem representar uma população de analistas para os quais inferências devem ser feitas.
Esses estudos fornecem uma estimativa mais acurada da precisão intermediária e são uma fonte de dados para ajudar a avaliar especificações do material testado.
Então, um estudo de reprodutibilidade não é apenas usado para identificar causas especiais de variação, mas também para avaliar fontes de variação comum que podem ser encontradas em condições operacionais normais.
Conclusão
A qualidade dos métodos analíticos é fundamental para assegurar a qualidade de um produto farmacêutico. Em uma indústria que busca obter rapidamente a aprovação regulatória com a mais alta qualidade, a metodologia DE é especialmente adequada para integrar o QbD do produto e do processo. As estratégias propostas têm como objetivo avaliar rapidamente a viabilidade dos métodos analíticos e, em seguida, montar os estudos apropriados de DE. As lições aprendidas com o uso da metodologia DE podem ser facilmente aplicadas para dar suporte a transferências de métodos, validações e estudos investigativos.
Referências
ICH, Q8(R2), Pharmaceutical Development. 2009.
Fitness for use: Decision rules and target measurement uncertainty. Pharmacop. Forum, 2016. 42(2).
Design of experiments (DoE) in pharmaceutical development. Drug Dev. Ind. Pharm., 2017. 43(6): p. 889-901.
