Em uma votação unânime o Comitê Consultivo de Medicamentos de Venda Livre do Food and Drug Administration (FDA) recomendou a interrupção do uso de descongestionantes orais a base de fenilefrina, afirmando que esses medicamentos são ineficazes.
Centenas de medicamentos para alergia e resfriado disponíveis nos Estados Unidos contêm fenilefrina, totalizando mais de um bilhão de dólares em vendas a cada ano. No entanto, segundo o comitê consultivo do FDA, esse descongestionante oral, o único disponível no país sem receita médica, não funciona. O relatório do Comitê pode ser acessado aqui.
Todos os 16 membros votantes do Comitê Consultivo de Medicamentos de Venda Livre se pronunciaram contra a eficácia do medicamento no alívio da congestão nasal quando usado conforme indicado.
Além disso, nenhum membro defendeu estudos adicionais sobre a farmacocinética da fenilefrina ou doses mais elevadas para tentar justificar seu uso sem receita médica.
“Seria como bater em um cavalo morto”, disse um dos membros do painel, Paul Pisarik, médico geriatra da ArchWell Health em Tulsa, Oklahoma. “Isso já foi decidido. Na minha opinião, isso não funciona”.
A fenilefrina e a pseudoefedrina são os únicos dois descongestionantes nasais orais disponíveis sem receita médica nos EUA, mas a maioria das marcas alterou seus produtos de venda livre para conter apenas fenilefrina quando a pseudoefedrina passou a ter venda restrita devido a uma regulamentação federal de 2005 destinada a reduzir seu uso na produção de metanfetamina.
Se a FDA seguir o conselho do comitê, o que normalmente ocorre na maioria das vezes, a fenilefrina oral perderá seu status de “Seguro e Eficaz”, devido à falta de eficácia, e terá que sair do mercado.
O potencial impacto disso é impressionante. Representando muitas empresas com produtos de fenilefrina no mercado, a Consumer Healthcare Products Association (CHPA) apontou dados representativos em nível nacional sugerindo que cerca de metade das residências nos EUA havia comprado um produto de fenilefrina ao longo de um ano. Mesmo com dados de vendas que capturam uma imagem incompleta, as vendas de medicamentos de venda livre com fenilefrina totalizaram cerca de US$ 1,8 bilhão em 2022, de acordo com o FDA. Em comparação, os produtos de pseudoefedrina totalizaram apenas cerca de meio bilhão em vendas em 2022.
A FDA começou a analisar a eficácia da fenilefrina oral em resposta a uma petição de cidadãos em 2007 e realizou uma reunião do comitê consultivo sobre o assunto no mesmo ano. Notavelmente, esse painel chegou a conclusões semelhantes sobre a eficácia e pediu mais dados.
Após esse ponto, quatro estudos foram concluídos, todos com resultados negativos:
- Dois estudos de Allergen Challenge Chamber, ambos concluíram que fenilefrina de 10 ou 12 mg não reduziu os níveis de congestão nasal em comparação com o placebo;
- Um estudo com adultos com rinite alérgica sazonal, no qual nenhum dos grupos randomizados para doses fixas de hidrocloridrato de fenilefrina de 10 a 40 mg mostrou uma mudança estatisticamente significativa nos níveis de congestão nasal instantânea ou reflexiva em comparação com o placebo;
- Um ensaio no qual comprimidos de liberação modificada de hidrocloridrato de fenilefrina de 30 mg não melhoraram os níveis de congestão nasal em relação à linha de base em comparação com o placebo em adultos com rinite alérgica sazonal.
Os revisores da FDA apontaram uma série de problemas nos estudos anteriores nos quais a aprovação se baseou, que vão desde o uso de um ponto final substituto não validado e não padronizado (medida de resistência das vias aéreas nasais em vez de escore de sintoma) até dados potencialmente fraudulentos.
“Vemos anomalias e uma enorme variabilidade nos resultados que não podem ser facilmente explicados”, disse Peter Starke, revisor clínico do FDA. Além disso, “todos os estudos foram monoclínicos e todos tinham N extremamente pequenos, sem cálculos de tamanho de amostra, sem planos de análise estatística e sem controles para multiplicidade… A conclusão é que nenhum dos estudos originais atende aos padrões modernos de design ou conteúdo”.
Mas parecia haver um problema mais profundo com o próprio medicamento: a biodisponibilidade.
Apenas a fenilefrina em si é ativa como agonista do receptor adrenérgico alfa-1 que pode combater a dilatação dos vasos sanguíneos nasais, um dos principais sintomas da congestão nasal; seus metabólitos não são. “Devido ao extenso metabolismo de primeira passagem, apenas uma fração da dose administrada por via oral está presente como fenilefrina intacta na circulação sistêmica”, afirmou Theresa Michele, diretora do Escritório de Medicamentos de Venda Livre do FDA, ao painel. “Como o vaso sanguíneo é o órgão alvo e o local de ação da fenilefrina, a concentração plasmática de fenilefrina não metabolizada é clinicamente relevante. É improvável que essa concentração plasmática máxima atinja o efeito farmacológico na mucosa nasal necessário para a descongestão nasal”.
Segundo Jennifer Le, da Escola de Farmácia e Ciências Farmacêuticas da Universidade da Califórnia, “a maioria dos clínicos e farmacêuticos citaria cerca de 38% de biodisponibilidade”.
Esse conceito popular é proveniente de um estudo de 1982 com muitos problemas. Além de analisar a fenilefrina total em vez do metabólito ativo sozinho, o estudo também comparou formulações oral e IV em pacientes diferentes em momentos diferentes, de uma maneira que se esperava que distorcesse os números, disse Yunzhao Ren, representante do FDA na área de Farmacologia Clínica.
Cathy K. Gelotte, PhD, que conduziu estudos como funcionária da Johnson & Johnson sobre a farmacocinética da fenilefrina após a reunião do comitê consultivo de 2007 e desde então aposentada, argumentou em nome da CHPA contra a aceitação da biodisponibilidade de 1% enfatizada pela FDA como um número sólido. “Não existem dados confiáveis para estimar a biodisponibilidade”, disse ela.
Mesmo assim, acrescentou, “é importante observar que, mesmo quando um medicamento tem baixa biodisponibilidade, isso não significa falta de eficácia ou eficácia mínima. Sabemos que outros fatores têm um papel importante na determinação da eficácia, como concentrações do medicamento no local de ação. Como a fenilefrina, muitos medicamentos aprovados pela FDA têm biodisponibilidade baixa a moderada. Alguns medicamentos, como os bifosfonatos que tratam a osteoporose, têm biodisponibilidade inferior a 1%”.
“Bem, eu discordo”, argumentou Leslie Hendeles, professor emérito da Universidade da Flórida em Gainesville, que foi um dos peticionários que levaram o FDA a examinar os estudos da fenilefrina. “A CHPA mencionou em sua apresentação que uma baixa biodisponibilidade oral não significa falta de eficácia… Eu acho que, pelo menos para a fenilefrina, isso realmente significa”.
A prova estava nos estudos recentes de eficácia, argumentou o membro do painel Stephen C. Clement, um pneumologista da Escola de Medicina da Universidade da Virgínia e do Hospital Inova Fairfax. “Os dados mais antigos não são mesmo confiáveis”, disse ele, uma vez que os ensaios mais recentes com até quatro vezes a dose indicada eram constrangedores porque não havia nenhum sinal, nada, zero” de redução da congestão nasal.
Outro ponto de discórdia por parte da CHPA foi a população de estudo dos novos ensaios, que consideraram a rinite alérgica em vez de pessoas com resfriado comum (conforme os estudos antigos), sugerindo que aqueles com sintomas mais duradouros não se encaixariam no uso temporário indicado para o medicamento.
No entanto, Michele, do FDA, reafirmou que a indicação é para o alívio temporário da congestão nasal, independentemente da etiologia, abrangendo tanto a rinite alérgica quanto o resfriado comum, e observou que os estudos contemporâneos são vistos pelo FDA como relevantes.
Embora os membros do painel tenham reconhecido o apelo da CHPA pela disponibilidade de um descongestionante nasal oral para os consumidores quando as farmácias estão fechadas ou inacessíveis, eles argumentaram que é melhor informar os pacientes sobre as muitas opções que realmente funcionam para tratar os sintomas de resfriado e alergia.
“Acredito que temos opções melhores no espaço de venda livre para ajudar nossos pacientes”, disse Maria C. Coyle, presidente do painel e professora da Faculdade de Farmácia da Universidade Estadual de Ohio.
Independentemente da facilidade de obtenção de alternativas, muitos membros do painel argumentaram que disponibilizar um placebo para os pacientes não os ajuda.
A toxicologista médica do painel, Maryann Amirshahi, da Universidade de Georgetown e do Centro Nacional de Envenenamento de Washington, D.C., também destacou o custo adicional não reconhecido das visitas desnecessárias ou tardias ao médico ou ao pronto-socorro e os riscos associados ao aumento da dose além da quantidade indicada ou à adição de produtos ou produtos combinados na tentativa de aliviar os sintomas.
Sem mencionar a “toxicidade financeira associada a um medicamento ineficaz”, acrescentou o membro do painel William D. Figg, do Instituto Nacional do Câncer em Bethesda, Maryland. “É realmente incrível a quantidade de dinheiro gasto em um medicamento ineficaz”.
Avaliando a decisão do comitê consultivo do FDA, fica claro que a eficácia dos descongestionantes orais de fenilefrina é questionável e sua remoção do mercado pode ter um grande impacto nas opções disponíveis para o tratamento da congestão nasal. É importante que os pacientes estejam cientes das alternativas eficazes e seguras para garantir que recebam o tratamento adequado para seus sintomas. Além disso, essa decisão destaca a importância de realizar estudos rigorosos e revisar regularmente a eficácia de medicamentos de venda livre para garantir que eles atendam às necessidades dos pacientes.
Atualmente existem no Brasil 62 medicamentos registrados contendo fenilefrina em sua composição pertencentes a 20 empresas farmacêuticas distintas:
- Aché
- Allergan
- Brainfarma
- Brasterapica
- Cifarma
- Cimed
- Cosmed
- Cristália
- Elofar
- EMS
- Geolab
- Kley Hertz
- Multilab
- P&G
- Pharmascience
- Reckitt
- Ss White
- União Química
- Vitamedic
- 1Farma
Não sabemos como será a repercussão dessas descobertas para a Anvisa, mas é possível que esses achados também sejam considerados relevantes por nossa autoridade sanitária e tenhamos um impacto para o mercado farmacêutico brasileiro.
Referências
Anvisa: https://www.gov.br/anvisa
FDA: https://www.fda.gov
