Por décadas, acreditou-se que uma classe de medicamentos chamada de venenos de microtúbulos tratava tumores cancerosos ao interromper a mitose, ou a divisão de células. Agora, uma equipe de cientistas da UW-Madison descobriu que, em pacientes, os venenos de microtúbulos na verdade não interrompem a divisão de células cancerosas. Em vez disso, esses medicamentos alteram a mitose – às vezes o suficiente para fazer com que novas células cancerosas morram e a doença regresse.
O câncer cresce e se espalha porque as células cancerosas se dividem e se multiplicam indefinidamente, ao contrário das células normais que têm um limite na quantidade de vezes que podem se dividir em novas células. A suposição de que venenos de microtúbulos interrompem a divisão de células cancerosas é baseada em estudos laboratoriais que demonstram isso.
Este novo estudo foi liderado por Beth Weaver, professora nos departamentos de oncologia e biologia celular e regenerativa, em colaboração com Mark Burkard nos departamentos de oncologia e medicina. Publicado em 26 de outubro no jornal PLOS Biology e com apoio parcial dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), o estudo amplia as descobertas anteriores do grupo sobre um veneno de microtúbulos específico chamado paclitaxel. Às vezes prescrito sob a marca Taxol, o paclitaxel é usado para tratar malignidades comuns, incluindo aquelas que têm origem nos ovários e nos pulmões.
Os pesquisadores estudaram amostras de tumores de pacientes com câncer de mama que receberam quimioterapia padrão anti-microtúbulos no Centro de Câncer UW Carbone. Eles mediram quanto dos medicamentos chegava aos tumores e estudaram como as células do tumor respondiam. Descobriram que, embora as células continuassem a se dividir após serem expostas ao medicamento, elas o faziam de forma anormal. Essa divisão anormal pode levar à morte das células do tumor.
Normalmente, os cromossomos de uma célula são duplicados antes que os dois conjuntos idênticos migrem para as extremidades opostas da célula na mitose, em um processo chamado segregação cromossômica. Um conjunto de cromossomos é separado em cada uma das duas novas células.
Essa migração ocorre porque os cromossomos estão ligados a uma máquina celular conhecida como fuso mitótico. Os fusos são formados a partir de blocos de construção celulares chamados de microtúbulos. Fusos normais têm duas extremidades, conhecidas como polos do fuso.
Weaver e seus colegas descobriram que o paclitaxel e outros venenos de microtúbulos causam anormalidades que fazem com que as células formem três, quatro ou até cinco polos durante a mitose, mesmo que continuem a produzir apenas uma cópia dos cromossomos. Esses polos atraem os dois conjuntos completos de cromossomos em mais de duas direções, embaralhando o genoma.
“Então, após a mitose, você tem células filhas que não são mais geneticamente idênticas e perderam cromossomos”, diz Weaver. “Calculamos que, se uma célula perde pelo menos 20% do seu conteúdo de DNA, é muito provável que ela morra.”
Essas descobertas revelam a provável razão pela qual os venenos de microtúbulos são eficazes para muitos pacientes. Importante, elas também ajudam a explicar por que as tentativas de encontrar novos medicamentos quimioterápicos baseados apenas na interrupção da mitose têm sido tão decepcionantes, segundo Weaver.
“Estaríamos olhando na direção errada”, diz ela. “Precisamos focar nossos esforços em perturbar a mitose – em tornar a segregação cromossômica pior.”
Referências
Diverse microtubule-targeted anticancer agents kill cells by inducing chromosome missegregation on multipolar spindles. PLOS Biology, 2023; 21 (10): e3002339 DOI: 10.1371/journal.pbio.3002339.
