Mais de uma dúzia de startups estão desenvolvendo medicamentos que fornecem uma dose de radiação diretamente aos tumores. Aqui está onde elas se encontram e por que seu progresso vale a pena acompanhar.
Quando a Food and Drug Administration (FDA) aprovou um novo medicamento para câncer de próstata no ano passado, validou uma aposta feita pela Novartis ao adquirir a fabricante do medicamento, a Endocyte. A decisão também foi mais um passo à frente para um campo de pesquisa muito estudado que parece finalmente estar amadurecendo.
O medicamento, Pluvicto, é conhecido como “radiofármaco”. Ao contrário dos medicamentos de moléculas pequenas ou biológicos que os fabricantes de medicamentos usam para ligar ou desligar interruptores celulares, os radiofármacos são projetados para fornecer de foma precisa material radioativo ao corpo. O resultado é um ataque direcionado de radiação que pode eliminar tumores de uma forma que outros medicamentos não conseguem.
No entanto, desde a aprovação do Pluvicto, a Novartis tem lutado para atender à demanda, destacando um dos muitos problemas que têm retardado o desenvolvimento de radiofármacos. Eles são difíceis de produzir, distribuir e administrar. Os primeiros Radiofármacos não corresponderam às expectativas comerciais, prejudicados por problemas de fabricação, competição, altos custos e preocupações com a segurança. A GSK parou de fabricar um deles, conhecido como Bexxar, em 2014. Outro, chamado Zevalin e originalmente desenvolvido pela Idec Pharmaceuticals, nunca se tornou um grande sucesso de vendas.
Um grupo de empresas, desde startups de biotecnologia até gigantes farmacêuticas, acreditam ter resolvido esses problemas. Isso, graças a avanços técnicos que permitiram aos pesquisadores projetar medicamentos capazes de entregar com segurança um radioisótopo exatamente no local certo.
A Novartis é a empresa que mais investiu nessa área, tendo gasto US$ 6 bilhões com as aquisições da Endocyte e Advanced Accelerator Applications. Logo ao lado da Novartis está a Bayer, que também lançou um radiofármaco no mercado e está testando outros.
Atrás deles estão dezenas de empresas de capital aberto e pelo menos uma dúzia de startups de biotecnologia, tornando os radiofármacos uma área de pesquisa de medicamentos muito competitiva.
O que são e como funcionam
Nascida logo após a descoberta dos raios-X, a radioterapia tem mais de um século de história no tratamento do câncer. É uma maneira de usar partículas ou ondas de alta energia para danificar o DNA das células cancerosas, impedindo sua divisão e crescimento.
Junto com a cirurgia, a radioterapia é um pilar do tratamento do câncer, usado para tratar ou prevenir a recorrência de tumores em mais da metade das pessoas com a doença, de acordo com a American Cancer Society.
Mas a radioterapia é uma força bruta. Raios disparados de fora do corpo podem danificar tecidos saudáveis, enquanto uma abordagem mais direcionada dentro do corpo é cara e complexa.
Em comparação, os radiofármacos podem fornecer o poder destrutivo da radiação diretamente nos tumores. Eles são semelhantes a microbombas inteligentes – material radioativo guiado por um mensageiro molecular para células com marcadores de proteínas específicas.
Com o medicamento Pluvicto da Novartis, um radioisótopo conhecido como lutécio é quimicamente fundido a uma pequena molécula que se liga à PSMA, uma proteína superexpressa na maioria dos cânceres de próstata. Outro radiofármaco da Novartis, o Lutathera, entrega lúteo radioativo ao SSTR, um alvo encontrado em certos tumores neuroendócrinos.
Os medicamentos são complexos, feitos de peças selecionadas. Diferentes materiais radioativos podem pesar mais ou menos, durar mais tempo ou causar um impacto maior. Alguns radiofármacos podem exigir um “quelante”, uma molécula que mantém o material radioativo intacto à medida que é transportado pelo corpo.
As empresas também têm que projetar “ligantes” químicos que mantenham suas terapias juntas, mas não permaneçam por muito tempo após atingir seu alvo. Um guia molecular que busca células malignas é outro componente necessário.
Uma vez projetados, os radiofármacos são difíceis de produzir em escala. Os suprimentos de materiais radioativos são limitados e seu transporte é controlado. Os medicamentos devem ser fabricados e entregues rapidamente, antes que os componentes radioativos decaiam muito.
Uma área promissora
O interesse em radiofármacos reflete a ascensão de outra classe de medicamentos contra o câncer direcionados, conhecidos como conjugados de anticorpos-droga, ou ADCs.
Como os radiofármacos, os ADCs entregam uma substância tóxica, geralmente um produto químico, diretamente a um tumor. Depois de anos de progresso lento, eles passaram por um renascimento catalisado por avanços técnicos, aprovações regulatórias e interesse de grandes fabricantes de medicamentos. Investidores de capital de risco estão, por sua vez, apoiando novas startups.
Os radiofármacos estão agora também em destaque. Apesar das vendas fracas dos primeiros medicamentos do campo, os mais novos estão performando melhor. Estudos que apoiam alguns, como o Pluvicto, mostraram que os medicamentos radioterápicos podem prolongar a sobrevivência e, em alguns casos, superar outros tipos de tratamentos.
Os medicamentos radioterápicos estão “sendo reconhecidos agora como uma modalidade de tratamento eficaz, segura e economicamente e logisticamente viável”, escreveram médicos da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e do Memorial Sloan Kettering Cancer Center em um artigo de 2020 na Nature Reviews Drug Discovery.
Como frequentemente acontece, o grande investimento farmacêutico está desencadeando uma reação em cadeia de atividades. As aquisições da Novartis da Advanced Accelerator e da Endocyte renderam o Lutathera e o Pluvicto, que, apesar dos desafios de produção, estão sendo muito demandados. A Bayer chegou a quase US$ 500 milhões em vendas anuais de pico com seu radiofármaco Xofigo; agora está trabalhando em novos medicamentos e, em 2021, adquiriu duas startups.
A empresa de diagnóstico Lantheus Holdings comprou a fabricante do Azedra, outro radiofármaco recentemente aprovado pela FDA para tumores neuroendócrinos raros.
Esses acordos, juntamente com avanços em radioquímica e uma “maior capacidade de inovar em modalidades terapêuticas ‘complexas'”, têm estimulado um grande investimento em novas empresas de radiofármacos, escreveu Faisal Khurshid, analista da Leerink Partners, em um relatório no ano passado.
Algumas, como a Fusion Pharmaceuticals e a startup RayzeBio, estão buscando os mesmos alvos que o Pluvicto e o Lutathera, mas com componentes ou moléculas-guia radioativas diferentes.
Outras estão perseguindo proteínas associadas ao câncer diferentes. A startup Abdera Therapeutics tem um programa em desenvolvimento voltado para a DLL3, um alvo muito estudado em uma forma difícil de tratar do câncer de pulmão. A biotecnologia belga Precirix está avaliando um radiofármaco para tumores impulsionados pelo HER2, um gene de câncer bem conhecido.
Quem são os desenvolvedores
Mais de uma dúzia de startups de radiofármacos foram lançadas nos últimos anos. Muitas conseguiram rodadas de financiamento consideráveis, às vezes com grupos de investidores sobrepostos.
Em abril, a Abdera estreou com US$ 142 milhões em financiamento e investidores liderados pela venBio e Versant Ventures. Esses dois investidores também lançaram a RayzeBio, que arrecadou US$ 418 milhões desde o início, tornando-se uma das empresas mais bem financiadas do campo.
A Convergent Therapeutics foi lançada em maio com US$ 90 milhões da RA Capital Management e OrbiMed. A RA Capital também ajudou a incubar a Mariana Oncology ao lado da Atlas Venture e Access Biotechnology.
A Aktis Oncology já garantiu US$ 161 milhões em financiamento de empresas como Novartis, Merck & Co. e Bristol Myers Squibb, desde sua chegada em 2021.
A Precirix é apoiada pela Forbion e Jeito Capital e arrecadou 117 milhões de euros desde 2018. A empresa alemã Isotope Technologies Munich, ou ITM, em junho, garantiu 255 milhões de euros em uma grande rodada de financiamento para uma empresa biotecnológica europeia.
A Artbio estreou em junho com financiamento inicial da Omega Funds e F-Prime Capital. É administrada por Emanuele Ostuni, ex-chefe das operações de terapia celular e gênica da Novartis Oncology na Europa, e foi fundada pelos inventores do Xofigo.
Outras empresas na mistura incluem a Atonco Pharma da França, a GlyTherix da Austrália, a Ablaze Pharmaceuticals da China, a Nami Therapeutics, uma spin-off da Universidade de Connecticut, e a Ratio Therapeutics de Boston.
Essas empresas jovens se juntam a um punhado de biotecnologias de capital aberto, como Fusion, Plus Therapeutics e Point Biopharma, bem como iniciativas iniciadas por empresas de diagnóstico ou fornecedores de material nuclear.
Diferentemente de outros centros de atividade de startups, os desenvolvedores de radiofármacos estão, em muitos casos, já profundamente envolvidos no desenvolvimento clínico.
Várias empresas estão testando medicamentos que, como o Lutathera, visam tumores que expressam a proteína SSTR. A RayzeBio iniciou um ensaio de fase 3 em maio, enquanto a ITM está mais adiantada em seu programa de estágio avançado. A Molecular Targeting Technologies, Arecium Therapeutics e Orano Med também têm medicamentos que visam SSTR em ensaios humanos.
Um grupo de desenvolvedores está seguindo os passos do Pluvicto com medicamentos destinados a células que expressam PSMA. A Curium Pharma está conduzindo um estudo de fase 3 em câncer de próstata. A Point e sua parceira Lantheus esperam resultados de estágio avançado ainda este ano. Medicamentos da Fusion, Convergent e Advancell estão em estágios iniciais.
O principal programa da ArtBio também é para câncer de próstata e entrou em testes em humanos. Ela usa um isótopo radioativo chamado Pb212, que a startup afirma ter um “perfil clínico ideal”. Advancell e Orano Med também usam o Pb212.
Outras empresas estão em estágios iniciais de suas jornadas. A Aktis, por exemplo, não divulgou um programa principal. Mas ela revelou o material radioativo, Actinium-225, que pretende entregar com os medicamentos. A Abdera planeja pedir aos reguladores no próximo ano para iniciar seu primeiro teste.
Referências
National Institutes of Health
