“O Glioblastoma (GBM) tem um efeito agressivo em parte devido a um conjunto de fatores imunossupressores que cercam o tumor, que permitem o seu crescimento ao impedir que o sistema imunológico entre e o ataque”, disse o autor correspondente E. Antonio Chiocca, MD, PhD, chefe do Departamento de Neurocirurgia do BWH. “Este estudo mostrou que com um vírus que projetamos, podemos transformar esse ‘deserto imunológico’ em um ambiente pró-inflamatório”.
Este estudo de fase I, o primeiro em humanos, examinou a segurança de um vírus oncolítico, chamado CAN-3110, que foi projetado e submetido a testes pré-clínicos por pesquisadores do BWH e licenciado para a Candel Therapeutics enquanto o ensaio estava em andamento.
O vírus de ataque ao câncer é um vírus herpes simplex oncolítico (oHSV), o mesmo tipo de vírus usado em uma terapia aprovada para o tratamento de melanoma metastático. Diferentemente de outros oHSVs clínicos, essa terapia inclui o gene ICP34.5, que é frequentemente excluído dos oHSVs clínicos porque causa doenças em humanos em formas não modificadas do vírus. No entanto, os pesquisadores hipotetizaram que esse gene pode ser necessário para desencadear uma resposta pró-inflamatória robusta necessária para atacar o tumor. Portanto, eles projetaram uma versão do oHSV1 que contém o gene ICP34.5, mas também é geneticamente “programada” para não atacar células cerebrais saudáveis.
No geral, o ensaio demonstrou a segurança do CAN-3110 em 41 pacientes com gliomas de alto grau, incluindo 32 com GBM recorrente. Os eventos adversos mais graves foram crises em dois participantes. Notavelmente, os participantes com GBM que tinham anticorpos preexistentes para o vírus HSV1 (66% dos pacientes) tiveram uma sobrevida média de 14,2 meses. Em pacientes com anticorpos preexistentes, os pesquisadores observaram marcadores de várias mudanças no microambiente tumoral associadas à ativação imunológica. Eles hipotetizam que a presença de anticorpos contra o HSV1 resultou em uma resposta imune rápida ao vírus, que trouxe mais células imunológicas para o tumor e aumentou os níveis de inflamação no microambiente tumoral.
Após o tratamento com o CAN-3110, os pesquisadores também observaram um aumento na diversidade do repertório de células T, sugerindo que o vírus induz uma ampla resposta imunológica, talvez eliminando as células tumorais e liberando antígenos do câncer. Essas mudanças imunológicas após o tratamento também foram associadas a uma sobrevida melhor.
Estudos como este mostram a promessa da terapia gênica para tratar condições intratáveis. O Instituto de Terapia Gênica e Celular da Mass General Brigham está ajudando a traduzir descobertas científicas feitas por pesquisadores em ensaios clínicos em humanos e, em última análise, tratamentos que mudarão a vida dos pacientes. A abordagem multidisciplinar do Instituto o diferencia de outros no setor, ajudando os pesquisadores a avançar rapidamente com novas terapias e a ultrapassar os limites tecnológicos e clínicos dessa nova fronteira.
No futuro, os pesquisadores planejam concluir estudos prospectivos para investigar ainda mais a eficácia do vírus oncolítico em pacientes que têm ou não têm anticorpos contra o HSV1. Tendo demonstrado a segurança de uma injeção viral, eles estão avançando para testar a segurança e eficácia de até seis injeções ao longo de quatro meses, o que, como várias rodadas de vacinação, pode aumentar a eficácia da terapia. O novo ensaio com seis injeções é financiado pelo Break Through Cancer.
“Quase nenhuma imunoterapia para o GBM foi capaz de aumentar a infiltração imunológica nesses tumores, mas o vírus estudado aqui provocou uma resposta imune muito reativa com infiltração de células T que matam tumores”, disse Chiocca. “Isso é difícil de fazer com o GBM, então nossos resultados são empolgantes e nos dão esperança para os próximos passos.”
Referências
Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06623-2.
